新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識
中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組《中華兒科雜志》 編輯委員會
以未結(jié)合膽紅素增高為主的新生兒高膽紅素血癥是十分常見的臨床問題，膽紅素腦病在我國也并非罕見[1]。高膽紅素血癥的監(jiān)測、 高危因素的評估以及正確及時的處理對于預(yù)防重度高膽紅素血癥和膽紅素腦病具有十分重要的意義。血清總膽紅素（TSB）水平對個體的危害性受機(jī)體狀態(tài)和內(nèi)環(huán)境等多種因素影響，因此不能簡單地用一個固定的界值作為干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組在2001年曾經(jīng)起草制定“新生兒黃疸干預(yù)推薦方案”[2]，2009 年又在此基礎(chǔ)上進(jìn)行修訂，提出了“新生兒黃疽診療原則的專家共識”[3]。針對近年來新生兒在產(chǎn)科住院時間的普遍縮短及常規(guī)膽紅素隨訪監(jiān)測普及不夠，新生兒膽紅素腦病及核黃疸仍時有發(fā)生等情況，有必要對2009年“專家共識” 進(jìn)行補(bǔ)充和修訂。此次修訂，既參考美國兒科學(xué)會（AAP）2004年發(fā)表的“胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥處理指南”[4]，又更適合我國實(shí)際情況。
一、 新生兒高膽紅素血癥的相關(guān)概念
1.新生兒高膽紅素血癥：新生兒出生后的膽紅素水平是一個動態(tài)變化的過程，因此在診斷高膽紅素血癥時需考慮其胎齡、 日齡和是否存在高危因素。對于胎齡≥35周的新生兒，目前多采用美國Bhutani等[5]所制作的新生小時膽紅素列線圖或AAP推薦的光療參考曲線作為診斷或干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)參考（圖1）。當(dāng)膽紅素水平超過95百分位時定義為高膽紅素血癥，應(yīng)予以干預(yù)。根據(jù)不同的膽紅素水平升高程度，胎齡≥35周的新生兒高膽紅素血癥還可以分為：重度高膽紅素血癥：TSB峰值超過342μmol/L(20mg/dl)； 極重度高膽紅素血癥：TSB峰值超過427μmol/L(25mg/dl)； 危險性高膽紅素血癥：TSB峰值超過510μmol/L(30mg/dl)。
2.急性膽紅素腦?。杭毙阅懠t素腦病是基于臨床的診斷，主要見于TBS＞342μmol/L(20mg/dl)和（或）上升速度＞ 8.5μmol/L(0.5mg/dl)、 ＞35周的新生兒。膽紅素神經(jīng)毒性所致的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，早期表現(xiàn)為肌張力減低、 嗜睡、 尖聲哭、 吸吮差，而后出現(xiàn)肌張力增高，角弓反張，激惹，發(fā)熱，驚厥，嚴(yán)重者可致死亡。低出生體重兒發(fā)生膽紅素腦病時通常缺乏典型癥狀，而表現(xiàn)為呼吸暫停、 循環(huán)呼吸功能急劇惡化等，不易診斷。通常足月 兒發(fā)生膽紅素腦病的TSB峰值在427μmol/L(25mg/dl)以上，但合并高危因素的新生兒在較低膽紅素水平也可能發(fā)生，低出生體重兒甚至在171～239μmol/L(10～14mg/dl)即可發(fā)生。發(fā)生膽紅素腦病的高危因素除了高膽紅素血癥以外還包括合并同族免疫性溶血、 葡萄糖-6磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏、 窒息、 敗血癥、代謝性酸中毒和低白蛋白血癥等。膽紅素腦病的診斷主要依據(jù)患兒高膽紅素血癥及典型的神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)； 頭顱磁共振成像（MRI）和腦干聽覺誘發(fā)電位可以輔助診斷，頭顱MRI表現(xiàn)為急性期基底神經(jīng)節(jié)蒼白球T1W1高信號，數(shù)周后可轉(zhuǎn)變?yōu)門2W1高信號； 腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）可見各波潛伏期延長，甚至聽力喪失；BAEP早期改變常呈可逆性。
3.核黃疸：指出生數(shù)周以后出現(xiàn)的膽紅素神經(jīng)毒性作用所引起的慢性、 永久性損害及后遺癥，包括錐體外系運(yùn)動障礙、 感覺神經(jīng)性聽力喪失、 眼球運(yùn)動障礙和牙釉質(zhì)發(fā)育異常。
圖1新生兒小時膽紅素列線圖（Bhutani等[5]）
二、 高膽紅素血癥的監(jiān)測方法
1.TSB的測定：目前在新生兒黃疸的風(fēng)險評估及處理中均按照TSB作為計算值。TSB是診斷高膽紅素血癥的金標(biāo)準(zhǔn)。
2.經(jīng)皮膽紅素水平（TcB）的測定：系無創(chuàng)性檢查，可動態(tài)觀察膽紅素水平的變化，以減少有創(chuàng)穿刺的次數(shù)。理論上，TcB 與TSB值應(yīng)該一致，但是受新生兒接受光療及皮膚色素等影響時，其結(jié)果不一定與TSB水平完全一致。另外值得注意的是在膽紅素水平較高時測得的TcB值可能低于實(shí)際TSB水平，因此在TcB值超過小時膽紅素列線圖的第75百分位時建議測定TSB。在臨床使用中應(yīng)定期對儀器進(jìn)行質(zhì)控[6]。
3.呼出氣一氧化碳（ETCOc）含量的測定：血紅素在形成膽紅素的過程中會釋放出CO 。測定呼出氣中CO的含量可以反映膽紅素生成的速度，因此在溶血癥患兒中可用以預(yù)測發(fā)生重度高膽紅素血癥的可能[7]。若沒有條件測定ETCOc，檢測血液中碳氧血紅蛋白（COHb）水平也可作為膽紅素生成情況的參考。
三、 高膽紅素血癥的干預(yù)
目的是降低血清膽紅素水平，預(yù)防重度高膽紅素血癥和膽紅素腦病的發(fā)生。光療是最常用的有效又安全的方法。換血療法可以換出血液中的膽紅素、 抗體及致敏紅細(xì)胞，一般用于光療失敗、 溶血癥或已出現(xiàn)早期膽紅腦病臨床表現(xiàn)者。另外還有一些藥物可以起到輔助治療作用。鑒于血清游離膽紅素在膽紅素的神經(jīng)毒性中起決定作用，且國內(nèi)尚無條件普及血清游離膽紅素的定量檢測，因此當(dāng)新生兒存在游離膽紅素增高的因素，如低血清白蛋白、 應(yīng)用與膽紅素競爭白蛋白結(jié)合位點(diǎn)的藥物、 感染時，建議適當(dāng)放寬干預(yù)指征。TSB與白蛋白（A1B）比值（B/A）可作為高膽紅素血癥干預(yù)決策的參考[8]。
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1.光療指征：光療標(biāo)準(zhǔn)很難用單一的數(shù)值來界定，不同胎齡、 不同日齡的新生兒都應(yīng)該有不同的光療指征，另外還需考慮是否存在膽紅素腦病的高危因素。出生胎齡35周以上的晚期早產(chǎn)兒和足月 兒可參照2004年美國兒科學(xué)會推薦的光療參考標(biāo)準(zhǔn)（圖2）[4]，或?qū)SB超過Bhutani曲線（圖1）95百分位數(shù)作為光療干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)。在尚未具備密切監(jiān)測膽紅素水平的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可適當(dāng)放寬光療標(biāo)準(zhǔn)。出生體重＜2500g 的早產(chǎn)兒光療標(biāo)準(zhǔn)亦應(yīng)放寬，可以參考表1[9]。在極低出生體重兒或皮膚擠壓后存在淤斑、 血腫的新生兒，可以給予預(yù)防性光療，但對于＜1000g 早產(chǎn)兒，應(yīng)注意過度光療的潛在危害。在結(jié)合膽紅素增高的患兒，光療可以引起“青銅癥” ，但無嚴(yán)重不良后果。
2.光療設(shè)備與方法：光源可選擇藍(lán)光（波長425～475nm）、 綠光（波長510～530nm）或白光（波長550～600nm）。光療設(shè)備可采用光療箱、 熒光燈、LED燈和光纖毯。光療方法有單面光療和雙面光療。光療的效果與暴露的面積、 光照的強(qiáng)度及持續(xù)時間有關(guān)。光照強(qiáng)度以光照對象表面所受到的輻照度計算，標(biāo)準(zhǔn)光療光照強(qiáng)度為8～10μW/(cm2.cm)，強(qiáng)光療為30μW/(cm2.nm)。膽紅素水平接近換血標(biāo)準(zhǔn)時建議采用持續(xù)強(qiáng)光療[10]。
注：高危因素包括：同族免疫性溶血，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏，窒息、 顯著的嗜睡、 體溫不穩(wěn)定、 敗血癥、 代謝性酸中毒、 低白蛋白血癥
圖2胎齡≥35周的光療參考曲線[4]
3.光療中應(yīng)注意的問題：光療時采用的光波波長最易對視網(wǎng)膜黃斑造成傷害，且長時間強(qiáng)光療可能增加男嬰外生殖器鱗癌的風(fēng)險[11]，因此光療時應(yīng)用遮光眼罩遮住雙眼，對于男嬰，用尿布遮蓋會陰部，盡量暴露其他部位的皮膚。光療過程中不顯性失水增加，應(yīng)注意補(bǔ)充液體，保證足夠的尿量排出。監(jiān)測患兒體溫，避免體溫過高。光療時可出現(xiàn)腹瀉、 皮疹等不良反應(yīng)，依據(jù)其程度決定是否暫停光療。輕者暫停光療后可自行緩解。光療過程中密切監(jiān)測膽紅素水平的變化，一般6～12h監(jiān)測一次。對于溶血癥或TSB接近換血水平的患兒需在光療開始后4～6h 內(nèi)監(jiān)測。當(dāng)光療結(jié)束后12～18h應(yīng)監(jiān)測TSB水平，以防反跳。
4.停止光療指征：對于＞35周新生兒，一般當(dāng)TSB＜222～239μmol/L(13～14mg/dl)可停光療。具體方法可參照：(1)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)光療時，當(dāng)TSB降至低于光療閾值膽紅素50μmol/L(3mg/dl)以下時，停止光療；(2)應(yīng)用強(qiáng)光療時，當(dāng)TSB降至低于換血閾值膽紅素50μmol/L(3mg/dl)以下時，改標(biāo)準(zhǔn)光療，然后在TSB降至低于光療閾值膽紅素50μmol/L(3mg/dl)以下時，停止光療；(3)應(yīng)用強(qiáng)光療時，當(dāng)TSB降至低于光療閾值膽紅素50μmol/L(3mg/dl)以下時，停止光療。
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1.換血指征：（1）出生胎齡≥35周以上的晚期早產(chǎn)兒和足月 兒可參照2004年美國兒科學(xué)會推薦的換血參考標(biāo)準(zhǔn)（圖3）[4]，出生體重＜2500g 的早產(chǎn)兒換血標(biāo)準(zhǔn)可參考表1。在準(zhǔn)備換血的同時先給予患兒強(qiáng)光療4～6h，若TSB水平未下降甚至持續(xù)上升，或?qū)τ诿庖咝匀苎純涸诠獐熀骉SB下降幅度未達(dá)到34～50μmol/L(2～3mg/dl)立即給予換血。（2）嚴(yán)重溶血，出生時臍血膽紅素＞76μmol/L(4.5mg/dl)，血紅蛋白＜110g/L ，伴有水腫、 肝脾大和心力衰竭。（3）已有急性膽紅素腦病的臨床表現(xiàn)者無論膽紅素水平是否達(dá)到換血標(biāo)準(zhǔn)，或TSB在準(zhǔn)備換血期間已明顯下降，都應(yīng)換血。在上述標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，還可以B/A 作為換血決策的參考，如胎齡≥38周新生兒B/A 值達(dá)8.0 ，胎齡≥38周伴溶血或胎齡35～37 周新生兒B/A 值達(dá)7.2，胎齡35～38周伴溶血新生兒B/A 值達(dá)6.8 ，可作為考慮換血的附加依據(jù)。
2.換血方法：（1）血源的選擇：Rh溶血病換血選擇Rh血型同母親，ABO血型同患兒，緊急情況下也可選擇O型血。ABO溶血病如母親O型血，子為A型或B型，首選O型紅細(xì)胞和AB型血漿的混合血。緊急情況下也可選擇O型血或同型血。建議紅細(xì)胞與血漿比例為2～3:1。（2）換血量：為新生兒血容量的2倍（150 ～160ml/kg）。（3）換血途徑：可選用臍靜脈或其他較粗的外周靜脈，也可選用臍動脈或外周動脈、 外周靜脈同步換血。
圖3胎齡35劇以上早產(chǎn)兒以及足月兒換血參考標(biāo)準(zhǔn)[4]
3.換血中應(yīng)注意的問題：（1）換血過程中應(yīng)注意監(jiān)測生命體征（體溫、 心率、 血壓和氧飽和度），并做好記錄。注意嚴(yán)格無菌操作。（2）注意監(jiān)測血?dú)狻?血糖、 電解質(zhì)、 血鈣、 血常規(guī)。（3）換血時需等容量勻速地抽出和輸入血液。一般控制全程在90～120min 內(nèi)。（4）換血后可發(fā)生TSB反彈，應(yīng)繼續(xù)光療，并每4小時監(jiān)測TSB。如果監(jiān)測TSB超過換血前水平應(yīng)再次換血。
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1.靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）：確診新生兒溶血病者可采用IVIG0.5～1.0g/kg于2～4h靜脈持續(xù)輸注。必要時可12h后重復(fù)使用1劑。
2.白蛋白：當(dāng)血清膽紅素水平接近換血值，且白蛋白水平＜25g/L的新生兒，可補(bǔ)充白蛋白1g/kg，以增加膽紅素和白蛋白的聯(lián)結(jié)，減少血液中的游離膽紅素。若自蛋白水平正常，則沒有必要額外補(bǔ)充白蛋白。但如存在酸中毒，應(yīng)首先予以糾正。
四、 新生兒重度高膽紅素血癥的預(yù)防
1.高危因素的評估：每個新生兒出生后都應(yīng)進(jìn)行高膽紅素血癥高危因素的評估，對于存在高危因素的新生兒，住院期間應(yīng)注意監(jiān)測膽紅素水平及其動態(tài)變化趨勢，根據(jù)上述建議進(jìn)行干預(yù)，并適當(dāng)延長住院時間。常見的高危因素包括：出生后24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸，合并有同族免疫性溶血癥或其他溶血（如G6PD缺陷），胎齡37周以下的早產(chǎn)兒，頭顱血腫或明顯淤斑，單純母乳喂養(yǎng)且因喂養(yǎng)不當(dāng)導(dǎo)致體重丟失過多等。
2.出院后隨訪計劃的制定：每例新生兒出院前都應(yīng)該測1次TSB或TcB，若出院前膽紅素水平處于Bhutani曲線（圖1）[5]的第75百分位以上，建議延長住院時間，繼續(xù)留院監(jiān)測膽紅素水平的動態(tài)變化。出院前膽紅素水平處于Bhutani曲線（圖1）[5]的第75百分位以下的新生兒可以出院.但需根據(jù)出院日齡或出院前的膽紅素水平制定出院后的隨訪計劃。鑒于我國目前大部分產(chǎn)科陰道分娩新生兒在出生后48至72h 出院，剖宮產(chǎn)在96至120h出院，出院后隨訪計劃可參考表2。對于存在上述高危因素的新生兒，出院后隨訪時間可以考慮提前。
表2新生兒出院后的隨訪計劃
附：和母乳喂養(yǎng)相關(guān)的黃疸
1.母乳喂養(yǎng)性黃疸：單純母乳喂養(yǎng)的新生兒最初3～5d由于攝入母乳量不足，胎糞排出延遲，使得腸肝循環(huán)增加，導(dǎo)致其膽紅素水平高于人工喂養(yǎng)的新生兒，甚至達(dá)到需要干預(yù)的標(biāo)準(zhǔn)； 母乳喂養(yǎng)性黃疸常有生理性體重下降＞12％。母乳喂養(yǎng)性黃疸的處理主要包括幫助母親建立成功的母乳喂養(yǎng)，確保新生兒攝入足量母乳，必要時補(bǔ)充配方乳。已經(jīng)達(dá)到干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)的新生兒需按照本指南給予及時的干預(yù)。2.母乳性黃疸：通常發(fā)生于純母乳喂養(yǎng)或以母乳喂養(yǎng)為主的新生兒。黃疸現(xiàn)于出生1周后，2周左右達(dá)高峰，然后逐漸下降。若繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，黃疸可延續(xù)4～12周方消退； 若停母乳喂養(yǎng)，黃疸在48 ～72h明顯消退。新生兒生長發(fā)育良好，并可以除外其他非生理性高膽紅素血癥的原因。當(dāng)TSB＜257μmol/L(15mg/dl)時不需要停母乳，＞257μmol/L(15mg/dl)時可暫停母乳3d ，改人工喂養(yǎng)。TSB＞ 342μmol/L(20mg/dl)時則加用光療。母乳性黃疸的嬰兒若一般情況良好，沒有其他并發(fā)癥，則不影響常規(guī)預(yù)防接種。
?。ǘ帕⒅?馬曉路 執(zhí)筆）參加本共識討論的新生兒學(xué)組成員（按姓氏筆畫排列）：
丁國芳 馮星 母得志 莊思齊 杜立中 陳超 余加林 楊于嘉 周文浩 鐘丹妮 俞惠民 薛辛東； 其他參加本共識討論的新生兒科專家（按姓氏筆畫排列）：馬曉路 陳理華 施麗萍
參考文獻(xiàn)
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DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2014.10.006
作者單位：國家科技部“十二五” 支撐項目（2012BAI04B04）；浙江省重點(diǎn)科技創(chuàng)新團(tuán)隊項目（2010R50045）
通信作者：杜立中，310003杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院新生兒科（Email:dulizhong@zju.edu.cn）